Simona De Silvestro e' nata a Thun, in Svizzera, il 1. settembre 1988.
Ha preso parte alla sua prima gara di kart a 8 anni mentre nel 2005 corre in Formula Renault prima di trasferirsi negli States, nel campionato americano di Formula BMW, l'anno successivo, concludendo al quarto posto e segnalandosi come la prima donna a salire sul podio al circuito di Indianapolis.
Nel 2007 è passata al campionato di Formula Atlantic. La sua prima stagione si è conclusa al 19º posto, ma nella gara d'esordio del 2008 ha vinto a Long Beach, divenendo così la seconda pilota a vincere in tale disciplina dopo Katherine Legge nel 2005.
Dal 2010 prende parte alla IndyCar Series dove si aggiudica il titolo di Rookie of the year. Nello stesso anno e' stata vittima di un pauroso incidente: la sua macchina prese fuoco quando ando' a striciare contro il muretto del Texas Motor Speedway.
Nel 2011, poi, durante le prove della 500 miglia di Indianapolis, probabilmente per un guasto tecnico la sua Dallara e' deccolata e la vettura e' andata in fiame. Simona comunque e' uscita da sola dalla macchina riportando ustioni su entrambe le mani.
Lo scorso anno, grazie al suo secondo posto ottenuto a Houston, diventa la prima donna che riesce a salire sul podio in un circuito cittadino.
Nel 2014 abbandona le corse americane per avvicinarsi alla Formula 1 e firma un contratto con la Sauber. Simona e' stata inserita nel programma di sviluppo con il serio obiettivo di dare uno slancio alla sua carriera e puntare a un sedile da titolare nel 2015, dopo aver ottenuto dalla Federazione la Superlicenza.